2023-08-23
2020年7月，聚焦于基因和細胞治療的上海邦耀生物科技有限公司（以下簡稱“邦耀生物”）與中南大學湘雅醫院合作開展的針對輸血依賴型β-地中海貧血的基因編輯治療產品（管線代號：BRL-101）的臨床試驗（IIT）取得初步成效，這是亞洲首次通過基因編輯技術治療地中海貧血（簡稱“地貧”），也是全世界首次通過CRISPR基因編輯技術治療β0/β0型重度地貧的成功案例。目前，BRL-101即將完成1期注冊臨床試驗，很快進入2期階段。至今，首個接受BRL-101基因治療的患兒——“希希”（化名）擺脫輸血依賴已超3年，過上了正常的生活。
3周年隨訪，首例“脫貧”患兒希希（右一）和隨訪醫生合影
“以前是生存，現在是生活”
今年，希希已經10歲了，即將上小學五年級，距離其接受BRL-101基因治療也已過去了三年。正值今年的患者隨訪之際，醫生表示，“目前就隨訪檢查結果來看，三年內患者的情況穩定，基因治療效果顯著。患者的血紅蛋白及血小板等各項指標均顯示正常，已經毫無地貧面貌，體格檢查及生長發育恢復的和正常孩子一樣。”此外，希希的媽媽也高興地說：“孩子治愈的這三年來，終于不用再去醫院輸血了，可以和其他同齡的孩子一樣過上正常的學習生活。以前在他患病的時候，經常擔心他磕著碰著，沒少擔驚受怕。現在病好了，聽老師說他在體育課上表現很棒，跑步飛快能超越大部分同學，而且性格也變得活潑開朗了，能和同學玩成一片交到很多朋友。作為家長，我現在對孩子的未來充滿了期待，很感謝基因治療給孩子一個重獲新生的機會，為我們這個小家帶來了曙光，也期待基因治療產品早日上市，讓更多和我們一樣的地貧家庭重拾生活的希望。”
接受CRISPR基因編輯治療，重獲“新生”
2013年1月，希希出生在湖南省寧遠縣一個幸福的4口之家，然而在9個月大時，家人偶然發現其臉色異常蒼白，不同于其他小孩便緊急送醫檢查，卻被診斷患有“地貧”。當診斷結果出來時，無疑給希希的家人帶來一記晴天霹靂似的巨大打擊。據希希的媽媽回憶，“當聽到醫生說孩子患了‘地中海貧血癥’，只有采用全相合造血干細胞移植才能治好這個病，而且這種治療方法不僅移植費用很大，最關鍵的是很難找到合適的配型，只能慢慢地等待......那時真的，孩子患上這種病對全家人來說就像是個災難，感覺非常的迷茫無助。”
就這樣，在漫長的等待合適配型的過程中，希希只能一直接受定期輸血和服用去鐵藥這種常規治療手段，可即使是這樣一種保守的治療方式，一年的治療費用也要4萬元左右，且會逐年增加，這對于一個年收入僅有6萬元的家庭來說，無疑是一項沉重的負擔。盡管如此，希希的父母沒有放棄為他尋找“治愈的希望”。
β-地中海貧血是一種遺傳性溶血性疾病，在世界范圍內普遍流行，是最常見的單基因疾病之一。由于功能性β-珠蛋白嚴重缺乏，相當一部分患者需要定期輸血才能存活，從而導致輸血依賴性地中海貧血。當前對于地貧傳統療法中，造血干細胞移植是唯一可以根治的方法，但費用昂貴，且配型極其困難，僅有少部分患者能獲得移植。如果可以將自體造血干細胞經基因校正后回輸到患者體內，則可以解決造血干細胞來源不足及配型困難的問題，而CRISPR基因編輯技術的進展給這種治療策略提供了可能。
2020年，是希希確診為重型地貧的第7年。希希在這幾年的患病與治療過程中，不僅其家庭遭遇了巨大的經濟負擔，也因一直未找到全相合的配型，讓整個家庭一度陷入了絕望，甚至做好了希希只能一輩子輸血治療的打算。然而同年4月，希希的主治醫生中南大學湘雅醫院的付斌教授便給希希父母帶來了好消息，表示邦耀生物與中南大學湘雅醫院準備合作開展一項“經γ珠蛋白重激活的自體造血干細胞移植治療重型β地中海貧血安全性及有效性的臨床研究”，希希經評估可以參與這項臨床受試，若接受受試則可能通過當前新興的基因療法，實現一次治療達到終生“治愈”的效果。當時，希希的父母聽到孩子還有一次重獲“新生”的機會，想都沒想就接受了。
2020年4月29日，希希正式接受CRISPR基因編輯治療；2020年6月23日，希希成功脫離輸血依賴，從接受治療到正式“脫貧”，治療周期僅僅56天。當聽醫生說可以準備出院時，年僅7歲的希希激動地說出的第一句話就是：“以后終于不用再輸血了！”如今希希媽媽回想起來仍忍不住落淚，感嘆孩子終于堅強地挨過了無數個治療的日子，迎來了真正的生活。
隨訪2周年，主診大夫付斌副主任醫師和“希希”合影留念
2022年8月4日，希希脫離輸血依賴超2年，同時該項臨床試驗成果發表在國際頂級醫學學術期刊Nature Medicine上，這一事件也代表了國內基因編輯治療在臨床研究方面的突破性成果。
對于希希的成功治愈，付斌教授表示：“基因異常的疾病，最有效的治療就是基因治療，而基因治療最關鍵的是基因層面改造技術的高效和安全。首先，選擇和邦耀生物合作這項BRL-101臨床項目，就是看中其核心的已處于世界領先水平的基因編輯技術，項目的成功實施就是最有力的證明。其次，從治療結果來看，希希得到基因治療后的恢復情況非常理想，主要表現為幾個方面：第一，脫離輸血非常快，在治療后2個月內就脫離了輸血依賴，血紅蛋白持續保持在正常范圍；當然，血紅蛋白的類型主要是重新誘導出來的自身胎兒血紅蛋白。第二，基因治療期間沒有發生嚴重的合并癥，治療后也沒有明顯的慢性合并癥，外表生長完全正常。當然，安全性和有效性即需要繼續長期隨訪，也需要進一步增加研究例數來驗證。目前，邦耀生物這款療法的多中心注冊性臨床試驗正在積極展開，已成功治愈3例成人重型地貧患者，無疑為全國乃至全球的β-地貧‘老大難群體’成人重型地貧患者打了一劑強心針，讓他們再次看到了生命的希望。”
BRL-101：一次治療，終身治愈
BRL-101是一款依托邦耀生物自主研發的造血干細胞平臺(ModiHSC®)開發的基因治療產品，適應癥為輸血依賴型β-地中海貧血。ModiHSC®主要是利用基因編輯系統對患者的造血干細胞進行基因修飾，修飾后的造血干細胞回輸到患者體內，通過自我更新和分化重建修飾細胞群體，從而達到治療血液系統疾病的目的。2022年8月，BRL-101的臨床試驗申請（IND）正式取得中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）的批準；同年10月，正式啟動BRL-101的多中心注冊性臨床試驗。目前，邦耀生物利用BRL-101基因療法，在全球范圍內已經幫助9例地貧患者成功“脫貧”。
值得一提的是，在2023年上半年BRL-101的研究成果同時入選了第26屆美國基因與細胞治療學會年會(ASGCT)和第28屆歐洲血液學協會年會(EHA)兩大國際學術會議，以口頭報告形式公布其最新臨床進展數據。相比其它β-地貧基因療法動輒上千萬，邦耀生物BRL-101基因療法則更為高效、便捷和安全，具有靶向性好、安全性高、作用范圍廣、治療效果顯著等優勢，可以做到一次治療終身治愈；并且成本可極大降低，有望成為更惠及大眾的療法。
作為一家以“以基因編輯技術引領創新，開發突破性療法，造福全人類”為使命的細胞基因藥企，可以說，邦耀生物一直在堅持技術創新，不斷地克服行業壁壘進行多靶點戰略布局。未來，邦耀生物仍將與臨床專家一起，繼續全力推進這項臨床研究的轉化與落地，期待早日為廣大地貧患者造福。
