2021-09-30 來源：中國新聞周刊
近日，一款腫瘤免疫療法——CAR-T細(xì)胞療法“火”了起來。
據(jù)報(bào)道，2019年7月陳女士被確診為淋巴瘤。今年6-8月期間，她在接受上海瑞金醫(yī)院副院長、血液科教授趙維蒞團(tuán)隊(duì)的CAR-T細(xì)胞治療后，癥狀完全得到緩解，實(shí)現(xiàn)癌細(xì)胞的“清除”，并于8月底出院。
一石激起千層浪，此消息很快引爆了整個(gè)醫(yī)藥圈，CAR-T療法也被看作根治癌癥的希望。然而，高昂的治療費(fèi)用還是給不少人澆了盆冷水。
陳女士使用的這款CAR-T療法是復(fù)星凱特6月份獲批的阿基侖賽注射液，據(jù)網(wǎng)傳的藥品銷售訂單顯示，這款藥的零售價(jià)為120萬元/袋（約68ml）。
“天價(jià)抗癌藥為什么貴？”“120萬治療癌癥值不值”……一時(shí)間，多個(gè)相關(guān)話題竄上熱搜，CAR-T細(xì)胞療法也因此被帶入公眾視野。
血液瘤療效顯著
腫瘤，尤其是惡性腫瘤（俗稱癌癥）的治療一直是世界性難題，如何精準(zhǔn)、有效治療是醫(yī)學(xué)界長期以來的探索重點(diǎn)。繼傳統(tǒng)的手術(shù)、放療、化療之后，免疫治療被認(rèn)為是未來最有希望的主攻手段之一，已成為第４種腫瘤治療方法。
作為一種新型、精準(zhǔn)靶向療法，CAR-T細(xì)胞療法則是免疫治療中“明星療法”，尤其在治療血液惡性腫瘤上有著很好的效果。
CAR-T細(xì)胞療法的全稱是嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。其中，CAR（即腫瘤嵌合抗原受體）的作用是定位導(dǎo)航，T細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)的守衛(wèi)者，相當(dāng)于“警察”。
簡單來講，就是先從患者身上提取出T細(xì)胞，之后通過基因工程技術(shù)激活T細(xì)胞，并裝上CAR，把普通T細(xì)胞變身CAR-T細(xì)胞（可專門識(shí)別腫瘤細(xì)胞），再將改造后的T細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，發(fā)揮殺傷癌細(xì)胞的作用。
2012年，急性淋巴性白血病女孩艾米莉通過CAR-T 細(xì)胞治療后實(shí)現(xiàn)“治愈”，至今已經(jīng)無癌生存9年，她是全球首位被CAR-T細(xì)胞免疫療法治愈的白血病兒童。2013年，《科學(xué)》雜志（Science）將CAR-T細(xì)胞療法評(píng)為全球十大科技突破之首。
而近期CAR-T細(xì)胞療法在國內(nèi)被推至萬眾矚目的焦點(diǎn)，則是由于陳女士在接受國內(nèi)首款獲批的CAR-T產(chǎn)品阿基侖賽注射液治療后，實(shí)現(xiàn)了癌細(xì)胞的“清除”，達(dá)到完全緩解的狀態(tài)。這讓人們看到了攻克癌癥的希望。
復(fù)星凱特創(chuàng)始人、公司原總裁王立群在接受中國新聞周刊采訪時(shí)表示，陳女士的案例之所以如此受關(guān)注，在于她是中國第一位使用商業(yè)化獲批的CAR-T產(chǎn)品的患者，且達(dá)到了完全緩解的狀態(tài)。
不過王立群也強(qiáng)調(diào)，“不要誤解‘完全緩解’這個(gè)概念，目前只是出院時(shí)檢查不到任何腫瘤細(xì)胞，但這種狀態(tài)能維持多久，還會(huì)不會(huì)復(fù)發(fā)，現(xiàn)在并無定論，仍需持續(xù)關(guān)注陳女士后續(xù)的隨訪?！?
一名長期從事CAR-T研究工作的醫(yī)學(xué)人士則告訴中國新聞周刊，臨床上所說的血液腫瘤的“完全緩解”不等于完全治愈。醫(yī)學(xué)上的“完全緩解”包括兩層含義：一是腫瘤相關(guān)臨床癥狀完全消失；二是通過血液學(xué)、穿刺等檢查項(xiàng)目確認(rèn)患者體內(nèi)沒有殘余癌細(xì)胞及代謝生物標(biāo)志物。
在他看來，并不是每位患者經(jīng)過CAR-T治療后，都會(huì)達(dá)到完全治愈，有的患者即使達(dá)到“完全緩解”，幾個(gè)月后也有可能復(fù)發(fā)。
盡管存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但不可否認(rèn)，相較于其他免疫療法，CAR-T治療仍然具有十分可觀的效果。
今天6月以來，國內(nèi)已上市兩款CAR-T產(chǎn)品，包括復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液（商品名：奕凱達(dá)）和藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液（商品名：倍諾達(dá)）。這兩款產(chǎn)品均引進(jìn)國際已上市的CAR-T產(chǎn)品技術(shù)，獲批適應(yīng)癥都是用于治療既往接受二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者。
據(jù)復(fù)星凱特和藥明巨諾的官網(wǎng)介紹，奕凱達(dá)的最佳總緩解率（ORR）達(dá)到79.2%，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示客觀緩解率83%、完全緩解率58%，4年總生存率達(dá)44%；接受倍諾達(dá)的治療，在58例可評(píng)估有效性的患者中，最佳客觀緩解率為75.9%，最佳完全緩解率為51.7%。
華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院血液科主任周劍峰教授表示，在之前進(jìn)行的CAR-T療法臨床試驗(yàn)中，很多患者的治療效果都非常不錯(cuò)。白血病、B細(xì)胞淋巴瘤這兩種疾病的緩解率大幅提高，其中前者的緩解率超過90%，后者則超過80%。對(duì)于那些復(fù)發(fā)難治的淋巴瘤患者而言，在臨床試驗(yàn)中接受CAR-T治療后，接近一半的人群能實(shí)現(xiàn)長期生存。
“CAR-T療法被大家所熟知主要?dú)w功于它在血液腫瘤上的療效?！卑钜锖匣锶?、研發(fā)副總裁張楫欽表示，臨床數(shù)據(jù)顯示CAR-T 產(chǎn)品在急性淋巴細(xì)胞白血病和多發(fā)性骨髓瘤治療上的最好完全緩解率可以達(dá)到70%、80%以上。他認(rèn)為，這在腫瘤治療上已經(jīng)是很好的療效。
前述醫(yī)學(xué)人士表示，目前獲批的兩款CAR-T產(chǎn)品都屬于自體CAR-T，需要對(duì)患者自身采集血液、提取T細(xì)胞，然后將T細(xì)胞改造后回輸患者本人體內(nèi)。就采血到回輸過程的時(shí)長而言，根據(jù)制備工藝差異，快的話2周左右，慢的話需要1-2個(gè)月。一些疾病進(jìn)展較快的患者可能等不到細(xì)胞回輸，這個(gè)時(shí)候可以考慮使用通用型CAR-T產(chǎn)品。
通用型CAR-T具有可工業(yè)化生產(chǎn)、成本低、周期短等優(yōu)勢。周劍峰認(rèn)為，通用型CAR-T產(chǎn)品是值得期待的未來，實(shí)際療效雖不如自體CAR-T，但價(jià)格可以降低到自體CAR-T的十分之一或者更低。也就是說，自體CAR-T產(chǎn)品價(jià)格是120萬，通用型CAR-T產(chǎn)品10萬元左右就可以。
“不過，通用型CAR-T產(chǎn)品想要真正實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用，還需要很長的路要走。”他預(yù)計(jì)，大概還需要5-10年的時(shí)間這類產(chǎn)品才能逐漸成熟。
未來價(jià)格或大幅下降
近3個(gè)月，國內(nèi)接連批準(zhǔn)兩款CAR-T產(chǎn)品上市。這被業(yè)內(nèi)視為國內(nèi)CAR-T元年正式到來的一種信號(hào)。不過，因?yàn)閮r(jià)格昂貴，CAR-T藥物被很多人冠為“天價(jià)藥”。
奕凱達(dá)是國內(nèi)首款上市CAR-T產(chǎn)品，據(jù)網(wǎng)傳藥品銷售訂單顯示，定價(jià)為120萬元/袋。倍諾達(dá)是藥明巨諾（02126.HK）于9月初獲批的自體CAR-T產(chǎn)品，目前雖尚未公布定價(jià)，但價(jià)格也不會(huì)便宜。
周劍峰表示，“貴”的原因主要是這種藥無法進(jìn)行批量生產(chǎn)，制造成本就占到售價(jià)的70%-80%以上。另外，作為活細(xì)胞藥物，在制備過程中對(duì)環(huán)境潔凈度等方面要求非常高，在細(xì)胞采集、無菌培養(yǎng)等多個(gè)環(huán)節(jié)消耗大量成本。
此外，研發(fā)成本高、消費(fèi)群體相對(duì)有限，也是造成藥品價(jià)格居高不下的原因之一。王立群表示，目前上市的CAR-T藥價(jià)確實(shí)比人們傳統(tǒng)認(rèn)知中的藥價(jià)貴很多，但等到充分實(shí)現(xiàn)商業(yè)生產(chǎn)后（有足夠的病人數(shù)），希望它的生產(chǎn)可變成本會(huì)有所降低。
在他看來，自體CAR-T是后端生產(chǎn)的產(chǎn)品，只有開具處方之后，才能對(duì)患者進(jìn)行采血，進(jìn)而開展后續(xù)個(gè)性化的藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)。成本高、毛利低、一次性治療方式，都決定了價(jià)格不可能便宜。
這也可從生產(chǎn)企業(yè)的研發(fā)投入中窺得一二。復(fù)星醫(yī)藥曾在公告中提及，截至2021年7月，復(fù)星凱特現(xiàn)階段針對(duì)阿基侖賽注射液的累計(jì)研發(fā)投入約為人民幣7.0354億元，這其中包含了專利及技術(shù)許可費(fèi)用。
全球范圍內(nèi)，除了中國近期獲批的兩款外，目前還有5款CAR-T藥物已被批準(zhǔn)上市，包括諾華的Kymriah、吉利德子公司Kite制藥的Yescarta和Tecartus、百時(shí)美施貴寶的Liso-cel以及百時(shí)美施貴寶和Bluebird共同研發(fā)的Abecma。從定價(jià)來看，這5款產(chǎn)品都不便宜，定價(jià)在37.3萬美元和47.5萬美元之間（折合人民幣約為241萬元至307萬元之間）。
相較國外的CAR-T產(chǎn)品售價(jià)，120萬元的價(jià)格已經(jīng)低了很多。不過，對(duì)于普通患者來說仍然難以承擔(dān)。很多人會(huì)拋出這樣一個(gè)問題，現(xiàn)有價(jià)格還能再降嗎？
多名專家和醫(yī)學(xué)人士告訴中國新聞周刊，CAR-T產(chǎn)品未來會(huì)降價(jià)是必然趨勢，不過具體能降到什么程度，現(xiàn)在不好說。
王立群透露，國內(nèi)CAR-T產(chǎn)品的定價(jià)不超過國外的50%，這是企業(yè)內(nèi)部劃定的上限。“目前的產(chǎn)品降總成本的空間有限，更多的關(guān)注點(diǎn)還是如何做到可變成本的平攤，例如讓更多的醫(yī)保、商保的介入來提高患者的可及性。”
“因?yàn)榫邆浯笠?guī)模生產(chǎn)、成本低、即用、成藥性強(qiáng)等優(yōu)勢，通用型CAR-T技術(shù)的突破是未來實(shí)現(xiàn)降價(jià)的重要途徑之一。”張楫欽估計(jì)，未來通用型CAR-T產(chǎn)品的價(jià)格可能在十幾萬人民幣。隨著物料成本的降低、技術(shù)的迭代和更新，自體CAR-T產(chǎn)品的價(jià)格有望在今后降低到40-50萬人民幣。
在周劍鋒看來，CAR-T產(chǎn)品在國內(nèi)的發(fā)展仍處于早期，未來隨著研發(fā)成本的降低和醫(yī)療成本的覆蓋，價(jià)格會(huì)降下來，應(yīng)該對(duì)這項(xiàng)技術(shù)的發(fā)展多一些耐心。
不是“萬能藥”
2016年轟動(dòng)一時(shí)的魏則西事件所帶來的影響還未徹底消散，后又有NK細(xì)胞療法被卷入腫瘤治療黑幕事件中。這些事件在一定程度上也影響了患者對(duì)細(xì)胞療法的認(rèn)識(shí)。作為近年來在細(xì)胞治療領(lǐng)域發(fā)展起來的新療法，CAR-T細(xì)胞療法自然也會(huì)遭到部分人的質(zhì)疑。
張楫欽認(rèn)為，因?yàn)槲簞t西事件，公眾對(duì)細(xì)胞療法質(zhì)疑的根本原因并不在于技術(shù)本身，主要原因是一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)過度夸大了效果，整個(gè)治療過程也很不規(guī)范，甚至存在亂收費(fèi)的情況。這些因素綜合起來，導(dǎo)致患者對(duì)療效抱有過高的期待。
他指出，任何一種治療方法都存在風(fēng)險(xiǎn)，每個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)有責(zé)任讓每位患者充分、客觀地了解這些信息。如果CAR-T療法也類似地按不正規(guī)的方式開展臨床治療，那么也會(huì)出現(xiàn)同樣的問題。
多名專家提示，CAR-T療法并非適合每個(gè)腫瘤患者，醫(yī)患雙方都應(yīng)慎重選擇，且應(yīng)遵循規(guī)范化治療的原則。
趙維蒞曾指出，不應(yīng)讓那些無需做CAR-T的患者接受CAR-T治療，避免過度治療，同時(shí)也要把需要做CAR-T的患者選出來，使他們有更好的預(yù)后。
值得注意的是，在療效可觀的同時(shí)，CAR-T存在不容忽視的副作用風(fēng)險(xiǎn)。
9月18日，國家藥監(jiān)局藥品評(píng)審中心發(fā)布了《嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)治療產(chǎn)品申報(bào)上市臨床風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》（以下簡稱《征求意見稿》），對(duì)CAR-T技術(shù)的安全性、藥物警戒等問題提出要求。業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，這也可視為官方釋放的一種信號(hào)，開始對(duì)這種療法的安全性等問題作出規(guī)范。
《征求意見稿》指出，在開展CAR-T臨床試驗(yàn)的過程中暴露出了細(xì)胞因子釋放綜合征，免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征等不良反應(yīng)，這些不良反應(yīng)如果不及時(shí)采取妥當(dāng)?shù)膿尵却胧赡軙?huì)致命。
另外，除了自體CAR-T細(xì)胞外，移植供體來源的CAR-T細(xì)胞和通用型CAR-T細(xì)胞也已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。由于它們的新穎性、復(fù)雜性和技術(shù)特異性，可能會(huì)給患者帶來遠(yuǎn)期的、潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)。
前述醫(yī)學(xué)人士認(rèn)為，“細(xì)胞因子風(fēng)暴”是CAR-T細(xì)胞療法比較嚴(yán)重的副作用，如果在有資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)密切監(jiān)測并及時(shí)處理，引發(fā)患者死亡的比例相對(duì)較小。
盡管存在不少副作用和潛在的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于沒有更好治療選擇的患者而言，CAR-T療法仍是他們的“救命稻草”，大部分人還是愿意搏一搏。這也導(dǎo)致近些年國內(nèi)CAR-T臨床試驗(yàn)數(shù)量“井噴”。
據(jù)報(bào)道，中國目前有357項(xiàng)CAR-T療法在臨床試驗(yàn)中。其中，傳奇生物的cilta-cel或?qū)⒂诮衲昴甑浊霸诿绹鲜?，并在下半年在中國遞交上市申請(qǐng)；科濟(jì)藥業(yè)的CT053預(yù)計(jì)將于明年上半年在國內(nèi)申請(qǐng)上市。
盡管關(guān)于CAR-T療法的研究如火如荼，但目前所有獲批的CAR-T產(chǎn)品所獲適應(yīng)癥范圍都很小，僅限于血液腫瘤領(lǐng)域，比如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等，而在患者基數(shù)更大的實(shí)體瘤領(lǐng)域罕有突破。目前，在全球所有開展的CAR-T研究中，高達(dá)72%的比例是針對(duì)血液腫瘤的，研究實(shí)體瘤的比例占比僅27%。
王立群表示，未來實(shí)體瘤領(lǐng)域的CAR-T研究仍面臨較大挑戰(zhàn)。因?yàn)閷?shí)體瘤的異質(zhì)性和微環(huán)境比血液腫瘤更加復(fù)雜，難點(diǎn)在于如何在技術(shù)上實(shí)現(xiàn)突破。
他進(jìn)一步解釋，對(duì)于血液瘤而言，CAR-T細(xì)胞被回輸?shù)窖汉螅苋菀撞东@到在循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)具有相應(yīng)靶點(diǎn)的腫瘤細(xì)胞，起到殺傷作用。而對(duì)于實(shí)體瘤而言，回輸至血液中的CAR-T細(xì)胞很難找到某一個(gè)器官上的某個(gè)腫瘤，這種概率比血液瘤中的小很多。
另外，血液瘤中的癌細(xì)胞雖然也會(huì)成團(tuán)存在，但是“散兵游勇”式的存在，很容易被各個(gè)擊潰；實(shí)體瘤中的腫瘤細(xì)胞則“抱團(tuán)取暖”，形成了強(qiáng)硬的防御體系，即使CAR-T細(xì)胞歷盡千險(xiǎn)找到了某個(gè)器官上的腫瘤組織，也可能是敵眾我寡，很難有所作用。
“所以要強(qiáng)化CAR-T功能才可能做實(shí)體瘤治療?！彼f。
文章轉(zhuǎn)載自 中國新聞周刊，原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/ild2eZoYv3R7pRptVK7kew
