2018-08-09
前言
2018年8月8日，國際著名學(xué)術(shù)期刊Science Advances在線發(fā)表了邦耀科學(xué)家杜冰教授在天然免疫方向的題為“Kisspeptin/GPR54 signaling restricts antiviral innate immune response through regulating Calcineurin phosphatase activity”的研究成果[1]。華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院杜冰教授和錢旻教授是該論文的共同通訊作者，博士生黃洪軍、碩士生熊青青以及王寧為論文共同第一作者。
研究背景
“神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)”學(xué)說
神經(jīng)、內(nèi)分泌以及免疫系統(tǒng)是人體內(nèi)最重要的三大系統(tǒng)，長期以來，三大系統(tǒng)被認為各司其職，自主行使功能。1977年Basedousky提出了著名的“神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)”學(xué)說，證明原認為彼此獨立的神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫三個系統(tǒng)各司其職，又互相調(diào)節(jié)，構(gòu)成一個機體整合和調(diào)控“網(wǎng)絡(luò)”。現(xiàn)在，越來越多的資料逐漸表明，神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)之間存在雙向性信息傳遞和相互作用，三者的相互作用對機體穩(wěn)態(tài)和健康的維持起著關(guān)鍵性作用。同時，神經(jīng)、內(nèi)分泌以及免疫系統(tǒng)之間的相互作用也形成了人體內(nèi)最復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，而這些調(diào)控作用的分子機制已成為生命科學(xué)研究中的熱點和難點。
圖：神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)之間的雙向性信息傳遞作用
天然免疫作為機體抵御病毒感染的第一道防線，其通過模式識別受體識別病毒的核酸組分來引發(fā)下游抗病毒因子I型干擾素的產(chǎn)生，I型干擾素以自分泌或旁分泌的形式作用于細胞膜表面的I型干擾素受體進而誘導(dǎo)數(shù)百個干擾素誘導(dǎo)基因的表達，這些干擾素誘導(dǎo)基因可以在病毒感染的不同階段、以不同的方式干擾病毒的復(fù)制，因此I型干擾素在抗病毒天然免疫中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。近些年，基于模式識別受體對病毒核酸組分的識別以及其激活的干擾素信號通路的調(diào)控逐漸成為抗病毒天然免疫研究的核心與前沿。
G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）作為人體內(nèi)最大的受體家族具有十分重要的生理和病理功能，臨床使用的藥物有近40%直接或間接靶向GPCR，是目前最重要的藥物治療靶標。華東師范大學(xué)生命科學(xué)院長、邦耀首席科學(xué)家劉明耀教授團隊多年來一直致力于GPCR的功能及分子機制研究，相關(guān)研究成果先后發(fā)表在Science、Nature、Nature Medicine、Nature Biotechnology等國際頂級期刊。
近年來，團隊成員杜冰教授和錢旻教授聚焦于GPCR對于腫瘤及免疫微環(huán)境的調(diào)控功能和機制研究，尤其是對于富亮氨酸受體家族（LGR）、嘌呤受體家族等GPCR亞家族開展了一系列深入研究，相關(guān)研究成果發(fā)表在Science Advances、Cancer Research、Journal of Immunology、Cellular& Molecular Immunology、Journal of BiologicalChemistry等國際知名期刊，為深入理解體內(nèi)復(fù)雜的免疫微環(huán)境調(diào)控機制奠定了堅實的理論基礎(chǔ)。
作為國際上最早一批開展GPR54（Kiss-1R）及其配體Kisspeptin功能研究的團隊，劉明耀教授早在2011年就報道了GPR54及其配體在乳腺癌以及肺癌中的重要作用，提示GPR54有望作為腫瘤治療的新靶點[2-3]。本論文基于我們在GPR54功能及分子機制研究上的豐富經(jīng)驗和技術(shù)平臺，從巨噬細胞介導(dǎo)的抗病毒免疫角度對GPR54及其配體的免疫調(diào)控功能進行了深入研究，進一步擴展了對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)控免疫功能的認識。鑒于固有免疫系統(tǒng)在腫瘤免疫微環(huán)境中的重要作用以及GPR54對于腫瘤發(fā)生、發(fā)展的調(diào)控功能，我們的研究也為靶向GPR54的腫瘤免疫治療提供了新的思路。
研究結(jié)果
該論文研究發(fā)現(xiàn)，當給予小鼠病毒的感染時，小鼠下丘腦和垂體中神經(jīng)肽激素Kisspeptin的表達會顯著提高，這些神經(jīng)肽激素再通過血液循環(huán)系統(tǒng)以旁分泌的形式作用于免疫細胞表面表達的GPR54受體，進而通過抑制抗病毒因子I型干擾素的產(chǎn)生，降低機體的抗病毒免疫功能。
為了進一步明確上述結(jié)果的分子機制，接著作者利用GPR54基因缺失的小鼠進行驗證，發(fā)現(xiàn)這些小鼠對于病毒感染的耐受能力會顯著提高，病毒誘導(dǎo)的死亡率也明顯降低。這些數(shù)據(jù)提示神經(jīng)肽激素Kisspeptin極有可能被病毒所劫持，參與了病毒在機體內(nèi)的免疫逃逸。
圖：固有免疫系統(tǒng)在識別病毒后會大量釋放I型干擾素以提高機體的抗病毒免疫功能。然而病毒的入侵同時也會誘導(dǎo)體內(nèi)Kisspeptin的表達，通過與GPR54的結(jié)合激活Calcineurin的活性，使TBK1發(fā)生去磷酸化，進而降低I型干擾素的釋放，為病毒的進一步入侵提供便利。
更加值得關(guān)注的是GPR54的缺失不僅能夠抑制VSV、NDV以及HSV等病毒的復(fù)制，還能夠顯著降低病毒誘導(dǎo)的急性肺部炎癥。因此，研發(fā)GPR54特異性的阻斷劑不僅可以抑制病毒在體內(nèi)的復(fù)制，還能夠有效緩解由病毒感染所引起的急性炎癥反應(yīng)，具有非常重要的藥物開發(fā)前景。
結(jié)論
本文的研究不僅感染性疾病的治療提供新的思路，同時也從抗病毒天然免疫的角度闡明了一條神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)控固有免疫系統(tǒng)的新途徑，從一定程度上揭示了神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)相互作用的生物學(xué)規(guī)律。
圖：病毒挾持神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)釋放Kisspeptin，通過激活免疫細胞表面的GPR54受體抑制抗病毒免疫應(yīng)答
成果轉(zhuǎn)化
綜上所述，該項工作不僅為深入理解神經(jīng)、內(nèi)分泌以及免疫系統(tǒng)之間的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)提供了線索，同時也為將Kisspeptin/GPR54發(fā)展成為病毒性疾病治療的重要靶點提供了理論依據(jù)，具有很大的臨床轉(zhuǎn)化潛力。目前該團隊成員正積極響應(yīng)國家關(guān)于加快科技成果轉(zhuǎn)化，推動生物醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展的號召，積極開展靶向GPCR的藥物臨床轉(zhuǎn)化研究。
邦耀生物有幸和華師大的科學(xué)家們一起參與腫瘤免疫療法的研發(fā)，充分利用GPCR作為藥物治療靶標的天然優(yōu)勢，與國內(nèi)多家頂級醫(yī)療單位攜手，以臨床轉(zhuǎn)化為導(dǎo)向，將GPCR介導(dǎo)的免疫調(diào)控與免疫檢查點阻斷以及CART細胞治療緊密結(jié)合，著力解決實體瘤免疫抑制環(huán)境對腫瘤免疫治療技術(shù)的阻礙，為新型腫瘤免疫治療靶標的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用研究提供了新的思路。
參考文獻
[1] Huang H, et al. Kisspeptin/GPR54 signaling restricts antiviral innate immune response through regulating Calcineurin phosphatase activity，Science Advances, 2018.
[2] Cho S, Li D, Tan K, et al. KiSS1 and its G-protein-coupled receptor GPR54 in cancer development and metastasis[J].Cancer and Metastasis Reviews, 2012: 585-591.
[3] Cho S, Wang Y, Rodriguez M, et al.Haploin sufficiency in the Prometastasis Kiss1 Receptor Gpr54 Delays Breast Tumor Initiation, Progression, and Lung Metastasis[J]. Cancer Research, 2011,71(20): 6535-6546.
