2023-02-28 來源：澎湃新聞
“如果可以解決長片斷定點整合的效率問題，那么只要是可以通過基因遞送來解決的疾病，都可以通過基因編輯來治療，屆時基因編輯技術的應用范圍會更加廣泛，能夠用于很多常見疾病的治療。相信這個問題很快也能被解決。”
2023年2月17日，在上海邦耀生物科技有限公司（以下簡稱“邦耀生物”）針對輸血依賴型β-地中海貧血的基因編輯治療產品（管線代號：BRL-101）的多中心1期注冊性臨床試驗中，招募的首例成人重型地中海貧血患者在廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院成功被治愈，據介紹，該患者已于2023年1月16日成功出院，目前已達到擺脫輸血依賴的標準。
邦耀生物1期注冊性臨床試驗首例患者出院合影
β-地中海貧血是一種遺傳性溶血性疾病，是最常見的單基因疾病之一。《中國地中海貧血藍皮書（2020）》數據顯示，全球的地中海貧血基因攜帶者約有3.45億人，而中國內地地中海貧血基因攜帶者約有3000萬人，重型和中間型患者人數約30萬，并且正以每年約10％的速度遞增。
基因編輯技術的出現讓罕見病有了終身治愈的可能。“因為罕見病的致病原因是基因突變，所以最直接的辦法就是通過基因編輯來修復突變。基因編輯追求的是一次性治愈，所以它是一項革命性的技術。”2月24日，華東師范大學生命醫(yī)學研究所所長、邦耀生物董事長劉明耀教授在接受澎湃科技專訪時說。
2023年2月28日是第16個國際罕見病日。據《中國罕見病定義研究報告2021》的定義，罕見病指新生兒發(fā)病率小于1/10000、患病率小于1/10000、患病人數小于14萬的疾病。罕見病并不罕見。非營利性聯(lián)合罕見病數據收集平臺RARE-X最新報告顯示，目前，全球已知的罕見病多達10867種，只有500多種罕見病有治療方案，大約87%的罕見病都有已知或疑似的遺傳基礎。據世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，全球已有接近4億罕見病患者，中國約有1680萬罕見病患者。
過去幾年，基因與細胞治療領域投資火熱，但目前全球尚無CRISPR/Cas9基因編輯產品上市。基因編輯攻克罕見病之路究竟還有多遠？2月24日，一同接受專訪的邦耀生物副總裁、華東師范大學生命科學學院李大力教授表示，目前效率比較高的基因編輯技術是CRISPR/Cas9，但將基因編輯技術真正轉化成藥品來生產，現階段還有一定距離。從理論上來講，未來基因編輯技術能夠治愈的疾病種類將會拓展。
CRISPR基因編輯治療輸血依賴型β-地中海貧血
基因編輯是指精確修飾特定目標基因，從而破壞有害基因或修復變異基因，CRISPR/Cas9是繼鋅指核酸內切酶（ZFNs）、轉錄激活因子樣效應物核酸酶（TALEN）之后的第三代基因編輯技術。CRISPR全稱是Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats（成簇的規(guī)律間隔的短回文重復序列），這種序列需要一個與它一起作用的蛋白，即Cas（CRISPR associated）蛋白。具體而言，Cas9蛋白在sgRNA的導向下，通過堿基互補配對，到達不同的靶部位，通過切割靶基因，對目標基因進行定點精確編輯，從而實現對患者“錯誤”基因的改變與修正。因其簡單和高效，CRISPR/Cas9也被稱為“基因魔剪”。
此前，在邦耀生物的一項IIT研究（研究者發(fā)起的臨床試驗）中，入組的6例β-地中海貧血患者全部被治愈，均擺脫輸血依賴1年以上，其中2例病人脫離輸血依賴已超過2年半。據稱，這是亞洲首次通過基因編輯技術治療地中海貧血的案例，也是全世界首次通過CRISPR基因編輯技術治療β0/β0型重度地中海貧血的成功案例。這項早期的臨床研究成果于2022年8月4日發(fā)表在國際頂級醫(yī)學學術期刊《自然-醫(yī)學》（Nature Medicine）上。
由于功能性β-珠蛋白嚴重缺乏，很多β-地中海貧血患者需要定期輸血才能存活，從而導致輸血依賴型地中海貧血（TDT）。由于血液資源有限和鐵螯合劑成本高昂，國內TDT患者中僅有少部分能維持規(guī)范輸血和去鐵治療，因而生存狀態(tài)堪憂。傳統(tǒng)療法中，造血干細胞移植是唯一可以根治β-地中海貧血的方法，但配型極其困難，僅有少部分患者能獲得移植，且存在一定的排異風險。
李大力介紹，邦耀生物團隊的治療策略是提升胎兒血紅蛋白（即通過基因編輯誘導γ-珠蛋白的表達）。在此前的研究中，科學家發(fā)現了這一治療策略的有效性，但在基因編輯技術出現之前，沒有技術可以實現這個策略。“在自然情況下，有一部分人的基因天生缺少幾個堿基，這些人即使攜帶β-地中海貧血的致病突變，也不會出現嚴重的貧血癥狀，我們利用基因編輯來模擬帶有這種自然突變的人群。”李大力解釋。
基因編輯療法分為體內基因編輯和離體基因編輯療法兩種，邦耀生物的BRL-101是一種離體基因編輯策略，“我們把病人的造血干細胞取出來，修改其中非常特異性的一個小片段，再把它放回病人體內，這些干細胞可以重建病人的造血系統(tǒng)，讓紅細胞重啟胎兒血紅蛋白的表達，形成新的有功能的血紅蛋白，相當于修復了病變的血紅蛋白。”劉明耀說。
據介紹，李大力團隊也在嘗試探索體內基因編輯療法。此外，邦耀生物已搭建基因編輯技術創(chuàng)新平臺、造血干細胞平臺、非病毒定點整合CAR-T平臺、通用型細胞平臺和增強型T細胞平臺五大平臺，正在嘗試開發(fā)針對其他遺傳疾病的療法。
見證基因編輯十年
2012年，美國科學家詹妮弗·杜德納（Jennifer Doudna）和法國科學家埃瑪紐埃爾·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）發(fā)明了CRISPR/Cas9基因編輯技術，成為基因治療領域革命性的事件。2013年，邦耀生物成立。可以說，邦耀生物見證了基因編輯在過去十年間的發(fā)展史。“我們團隊很早就投入了（落地CRISPR/Cas9的）研究，我們非常了解也非常相信基因編輯技術。”李大力表示。
2017年12月，FDA批準了全球首款基因治療產品Luxturna，用于治療雙等位RPE65基因突變導致的2型先天性黑蒙癥（LCA），這一年被稱為基因治療“元年”。此后，大量資本涌入細胞與基因治療（CGT）領域。
據美國再生醫(yī)學聯(lián)盟（Alliance for Regenerative Medicine）統(tǒng)計，2014年，全球CGT領域投融資總額約50億美元，到了2021年，該領域的投資總額快速增長至約230億美金。國內基因治療領域的多家企業(yè)也頻獲融資，如博雅輯因、輝大基因、正序生物等，單輪即獲數億元融資。2022年11月，邦耀生物宣布完成逾2億元人民幣B輪融資，由上海自貿區(qū)基金領投，東方富海、天士力資本、貝達基金、歌斐資產等跟投。
目前，基因編輯的海外管線基本由“三巨頭”包攬，即CRISPR/Cas9的三位先驅分別創(chuàng)立的三家公司——卡彭蒂耶創(chuàng)立的CRISPR Therapeutics，杜德納創(chuàng)立的Intellia Therapeutics和張鋒創(chuàng)立的Editas Medicine。目前國際上進展最快的基因編輯療法是CRISPR Therapeutics和Vertex公司的exagamglogene autotemcel（exa-cel），用于治療鐮狀細胞病和β-地中海貧血。2023年1月26日，兩家公司向歐洲藥品管理局（EMA）遞交的上市申請獲得受理，exa-cel有望成為全球首個CRISPR/Cas9藥物。
地中海貧血是基因編輯管線開發(fā)的熱門領域，國內外多家企業(yè)不約而同地選擇了這一賽道。“相對其他的罕見病來說，地中海貧血病人的數量相對較多，從投資的角度，它有一定的市場，如果選擇一個更小的疾病領域，可能無法獲得投資。”劉明耀說。
劉明耀回憶，邦耀生物最困難的時候出現在2018年。當年11月，時任南方科技大學副教授的賀建奎公開發(fā)表研究，宣布一對攜帶艾滋病毒的雙胞胎“露露”和“娜娜”已經出生，經胚胎階段的基因編輯后，她們可以免疫艾滋病。這一行為隨即引發(fā)輿論風暴，國內112名科學家聯(lián)名譴責其實驗存在嚴重倫理問題。
隨后，中國國家衛(wèi)生健康委員會叫停了所有關于基因編輯的實驗審批。當時，邦耀生物團隊治療地中海貧血的成體干細胞基因編輯計劃已經通過了倫理審批，即將開始臨床研究，但受到賀建奎事件風波的影響，很多醫(yī)院都不敢做基因編輯的臨床研究，哪怕邦耀生物的實驗并不涉及生殖細胞的改變。“當時大概停了三年，本來我們治療地中海貧血的基因編輯療法可能是世界上最領先的。”劉明耀說。
李大力是BRL-101產品研發(fā)的負責人之一，他告訴澎湃科技，“最初開始做BRL-101的研發(fā)時，基因編輯還是一個非常新的領域，碰到了很多國外可能不會碰到的技術挑戰(zhàn)和原材料問題。”例如Cas9蛋白和其他核心物料的生產，需要達到一定的標準，這些原材料需要由周邊的企業(yè)來供應，但當時國內的原材料供應企業(yè)發(fā)展還并不成熟，邦耀生物的團隊甚至和他們一起協(xié)商來解決這些問題。“現在這方面的挑戰(zhàn)仍然存在，但和之前相比已經好多了。”李大力說。
此外，和監(jiān)管部門的溝通也是一項挑戰(zhàn)。“當時基因編輯技術在很多方面還不成熟，所以要不斷地和監(jiān)管部門去溝通，例如哪些可以做，哪些不能做或不需要做，不斷地去完善監(jiān)管的政策和法規(guī)。”劉明耀回憶。
十年來，CRISPR基因編輯技術迎來了飛躍式的發(fā)展，但也一直不乏提問的聲音：什么時候才能有基因編輯療法上市？exa-cel的上市申請似乎讓人們看見了希望。劉明耀透露，邦耀生物的BRL-101預計也會在2年后提出上市申請。“從提出概念，到在細胞和實驗動物中驗證概念，再到產品，10多年的時間，其實是非常快的。”劉明耀表示。
下一個十年
目前，基因編輯技術最關鍵的技術挑戰(zhàn)是脫靶風險，即CRISPR編輯系統(tǒng)定位不精準，對體內非目標區(qū)域的DNA雙鏈進行了錯誤切割，可能引發(fā)癌變等嚴重后果。這也是過去一直被高度關注和強調的問題。
“大量的科學證據表明，脫靶和靶向的序列相關，我們可以通過非常嚴格的策略去驗證產品是否存在脫靶效應，偶爾會有微量的脫靶效應，但那可能是無關緊要的，所以總體而言，風險是可控的。”李大力分析，“當然，基因治療是終身的事情，之后還需要長時間的觀察，來跟蹤長期的效益，例如觀察微量的脫靶是否會產生累積等。”
劉明耀向澎湃科技解釋，就邦耀生物的BRL-101而言，現有的技術檢測不到任何脫靶風險。“如果一定要說風險，每一個治療手段都有風險，從病人的角度，要看這種風險是否值得承擔。對于罕見病人而言，在技術風險可控的情況下，收益是遠遠大于風險的。”劉明耀說，“當然，從藥物研發(fā)的角度，科學家要考慮如何讓它更加安全、有效，所以我們還會繼續(xù)跟蹤觀察治愈的病人，持續(xù)大約15年。”
“任何一個新技術的應用都需要實踐。在有足夠科學證據證明安全的情況下，不能因為擔心更多潛在的風險而停滯不前，還需要更多嘗試，我們才能擁有更先進的療法。”李大力表示。
2022年11月，全球首家上市的基因編輯明星公司Editas Medicine宣布暫停第一個管線EDIT-101的臨床試驗，原因是其治療 Leber先天性黑蒙10型（簡稱“LCA10”）的1/2期臨床試驗效果不理想。消息公布當日，Editas股價下跌超10%。
過去幾年，熱錢涌入的基因與細胞治療領域，被許多人認為是“內卷”的行業(yè)。劉明耀并不認為這是一件壞事，“基因和細胞治療是一個嶄新的領域，現在還處在早期，很多技術、手段和路徑剛發(fā)展起來，所以很多團隊去嘗試。有競爭才有創(chuàng)新和進步。”劉明耀分析，競爭的背后，更為重要的是企業(yè)的技術和研發(fā)實力，在競爭中，優(yōu)勝劣汰，最終留下的會是有真正的實力和創(chuàng)新精神的企業(yè)。“從投資者的角度，某一個領域競爭太激烈，他們就有可能退出，那就要看投資人的眼光了，看他們能不能選到最有創(chuàng)新性的團隊。”劉明耀笑稱。
另一方面，劉明耀表示，競爭可以建立起更好的生態(tài)體系，“現階段，基因和細胞治療行業(yè)還不成熟，原材料成本較高，很多還依賴進口，如果有更多企業(yè)來做這件事，讓它們規(guī)范化，成本會大大降低。”李大力也提到，建立良好的生態(tài)很重要，各種相關企業(yè)共同成長，才能推動這個領域進一步發(fā)展。
李大力指出，目前基因編輯的管線集中于幾種疾病，也有技術上的原因，“如果可以解決長片斷定點整合的效率問題，那么只要是可以通過基因遞送來解決的疾病，都可以通過基因編輯來治療，屆時基因編輯技術的應用范圍會更加廣泛，能夠用于很多常見疾病的治療。相信這個問題很快也能被解決。”
劉明耀相信，下一個十年會是基因和細胞治療蓬勃發(fā)展的十年。“每一種治療方式都有一個時代，基因和細胞治療的時代剛剛開始，所以速度會慢一點，資本也會更小心一點。今后5-10年會有更多不同種類的基因編輯產品出現。”劉明耀說，“最近，國家在政策層面也開始支持基因和細胞治療產業(yè)的發(fā)展，我也期待中國的資本、市場和老百姓對新的產業(yè)多一些包容和理解，看得更長遠一些，如果我們能營造更加包容創(chuàng)新的環(huán)境，也許我們的科學會迎來意想不到的發(fā)展。”
劉明耀告訴澎湃科技，作為科學家，他天然地抱有用先進技術來治愈難治的疾病的希望，“經濟賬、市場賬是科學家最頭疼的問題。”但從產業(yè)化的角度，這也是未來基因和細胞治療產品落地必須要面對的問題。目前，國際上的基因療法大多定出“天價”，在一定程度上限制了商業(yè)化。“行業(yè)逐漸成熟后，基因細胞治療產品也會更安全，更有效，讓病人更可及（在價格和時間上），我們可以去探討多種支付方式，包括國家醫(yī)保補貼，商業(yè)醫(yī)療保險支付和其他模式，共同推動和解決基因和細胞治療產品的費用問題。”劉明耀說。
轉載自“澎湃新聞”客戶端，原文記者曹年潤，鏈接：https://m.thepaper.cn/newsDetail_forward_22098073
