·“此次獲批IND的BRL-203的一個特點是——不使用病毒載體制備，而是使用CRISPR/Cas9基因編輯技術對T淋巴細胞中PD1位點精確編輯，定點插入靶向CD19的CAR分子。這意味著與已上市或在研的同類產品相比，它具有更好的安全性。”

2024年11月5日，聚焦于基因和細胞治療的上海邦耀生物科技有限公司（以下簡稱“邦耀生物”）宣布，其開發的“靶向CD19非病毒PD1定點整合CAR-T細胞注射液”（管線代號：BRL-203）的臨床試驗申請（IND）獲得中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）批準，適應證為“中度或重度難治性系統性紅斑狼瘡（SLE）”。

公司新聞稿稱，這是邦耀生物在自身免疫性疾病治療領域開發的創新型CAR-T產品，也是世界首個治療自身免疫性疾病并獲批IND的非病毒定點整合PD1-CAR-T產品，為自免疾病的治療提供了多元化的選擇。“PD1-CAR-T”指將CAR序列整合到PD1基因中，將PD1免疫檢查點抑制和CART腫瘤殺傷功能合二為一，起到PD1免疫治療與CAR-T療法聯合應用的效果。目前尚未見其它非病毒定點整合CAR-T產品針對自身免疫性疾病在國內申報和開展人體臨床試驗。

據2023年發表于《中華內科雜志》的《系統性紅斑狼瘡診療規范》（以下簡稱“《診療規范》”），系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種自身免疫性疾病，患者面頰部常出現蝶形紅斑，還有可能導致肌肉骨骼、腎臟、神經和精神系統、肺、心臟、消化系統、血液系統等出現損傷。據邦耀生物新聞稿，近年來，盡管SLE患者的長期生存有所改善，但不可避免的疾病復發及其導致的不可逆的器官損傷仍是患者死亡的重要原因，他們的死亡率是普通人群的3-4倍。

自身免疫性疾病是一組異質性疾病，共同的疾病基礎是免疫耐受受損。B細胞在自身免疫性疾病的發生中扮演關鍵角色，功能失調的B細胞會產生針對人體自身組織的抗體，導致疾病發展。CAR-T細胞療法通過改造患者的T細胞，使其識別并攻擊人體內異常的B細胞而發揮作用。目前國內外已有不少團隊嘗試將CAR-T療法應用于自身免疫性疾病，用于治療系統性紅斑狼瘡、特發性炎性肌病、系統性硬化癥以及重癥肌無力等自身免疫性疾病。

安全性更佳，成本更低

CAR-T細胞療法即“嵌合抗原受體T細胞免疫療法”，分為自體CAR-T細胞療法和異體CAR-T細胞療法。目前研發進度較快、數量較多的是自體CAR-T細胞療法，其使用方式為：研究人員從患者身上提取發揮免疫功能的T細胞，在實驗室中進行編輯，使其產生稱為嵌合抗原受體（CAR）的蛋白質，當CAR-T細胞被回輸給患者時，它們會尋找并摧毀特定的目標。邦耀生物的BRL-203也是自體CAR-T細胞療法。

異體CAR-T細胞療法也被稱為現貨通用型CAR-T細胞療法。使用方式為：從健康捐獻者體內分離提取T細胞，通過基因編輯或非基因編輯改造和體外擴增后，最后像小分子及抗體等“現貨型”藥品一樣，可輸入多位患者體內的療法。邦耀生物也有治療自身免疫性疾病的通用型CAR-T細胞療法在研，其管線代號為BRL-303的產品的IIT研究（investigator initiated trial，研究者發起的臨床研究）成果于2024年7月和10月接連登上知名期刊《細胞》（Cell）和《自然》（Nature）。

11月6日，邦耀生物CEO鄭彪博士在接受澎湃科技采訪時介紹，此次獲批IND的BRL-203的一個特點是——不使用病毒載體制備，而是使用CRISPR/Cas9基因編輯技術對T淋巴細胞中PD1位點精確編輯，定點插入靶向CD19的CAR分子。這意味著與已上市或在研的同類產品相比，它具有更好的安全性。

鄭彪說，他們在CAR-T的安全性方面主要有兩個考慮：其一是降低CAR-T可能發生次級T細胞淋巴癌風險。2024年初，美國食品藥品監督管理局（FDA）要求美國所有六款已上市的CAR-T產品增加會引發T細胞癌癥風險的“黑框警告”。2024年4月18日，FDA要求“終身”跟蹤接受已上市CAR-T產品治療的患者和臨床試驗參與者的繼發性T細胞癌癥的潛在發展情況。中國國家藥品監督管理局也于2024年2月7日要求批準CAR-T產品上市時在說明書中提示存在發生繼發性惡性腫瘤的可能性，并要求終身監測這種風險。

此前FDA官員曾在《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）撰文解釋，慢病毒載體會將自身基因組插入整合到宿主細胞基因組中，如果其插入位點在與癌癥相關的DNA序列附近，就可能導致癌癥。邦耀生物所使用的非病毒定點整合技術可以讓每個CAR序列精確地插入到基因組的特定位點，從而避免隨機插入導致的致瘤風險。

其二，CAR-T細胞治療存在細胞因子風暴、中樞神經系統的毒副作用。“這有可能跟以病毒為載體的CAR-T細胞的異質性有關。現在市場上的CAR-T其實不是一種細胞，而是無數種不同CAR-T細胞的混合物，有的反應低，有的反應高，對質量控制形成挑戰。”鄭彪說。

BRL-203在成本上也具有優勢。目前國內已上市的CAR-T細胞療法價格都在100萬元人民幣/支左右，一個很重要的原因是病毒載體成本高昂。鄭彪解釋，病毒載體的制備工藝很復雜，需要GMP認證的工藝（GMP全稱為Good Manufacturing Practice，是一套適用于制藥、食品等行業的強制性標準，要求企業從原料、人員、設施設備、生產過程、包裝運輸、質量控制等方面按國家有關法規達到衛生質量要求），建立生產線耗費的時間很長，需要投入的資金也多，容易導致產能不足。而邦耀生物BRL-203，使用電轉的方法完成CAR序列在T細胞基因組特定位點的精確插入，一步即可完成，工藝非常簡單。鄭彪說，這樣做成的CAR-T細胞療法，造價有望降至10萬元人民幣，“將來工藝改革后可能會更便宜。”

“中國與歐美在推動CAR-T落地過程中的痛點不一樣，中國的痛點主要是價格，美國的痛點主要是產能。”鄭彪說。此外據邦耀生物新聞稿，這種方法大大縮短了CAR-T的制備時間，最短3天即可完成制備，減少了患者等待用藥的時間。

療效持續性之問

療效方面，此前的非病毒定點整合PD1-CAR-T療法BRL-201治療復發或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL）的臨床研究結果顯示，患者客觀緩解率（ORR）高達100%，完全緩解率（CR）達到85.7%，患者長期獲益顯著高于現有同類病毒CAR-T產品。截至2024年2月10日，中位總生存（mOS）達到39個月，中位無進展生存期（mPFS）達到了20個月。邦耀生物新聞稿稱，這是迄今為止全球CAR-T細胞治療難治復發淋巴瘤中高緩解率和低毒副反應的最好臨床結果。單細胞測序結果表明，BRL-201細胞產品中存在高比例的記憶性T細胞且具有更強的抗腫瘤免疫功能，回輸后的CAR-T細胞具有長期存續的能力。鄭彪告訴澎湃科技，BRL-203實際上是在BRL-201基礎上做的適應證拓展，鑒于BRL-201出色的臨床有效性，可以相信BRL-203在自身免疫性疾病的治療中也將展示長期效益。

CAR-T細胞療法在治療復發難治自身免疫疾病的療效的長期持續性受到學術界和產業界關注。2021年8月，德國埃爾朗根-紐倫堡大學的研究人員在《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表論文，對一名患有嚴重系統性紅斑狼瘡的20歲女性患者進行了CAR-T細胞治療，該療法讓她的病情很快得到緩解，且沒有明顯副作用。這是世界上首次使用CAR-T細胞療法來治療系統性紅斑狼瘡。此后，該團隊使用CAR-T細胞療法成功治療了數十名包括系統性紅斑狼瘡在內的多種自身免疫病患者。

后來該團隊為一位15歲的女性系統性紅斑狼瘡患者進行了CAR-T細胞治療，使她回歸正常生活。相關研究于2024年4月發表于《柳葉刀》（The Lancet）。研究團隊發現的一個問題是：治療后，女孩的血液中仍然存在大量的CAR-T細胞，這些CAR-T細胞不僅消除了有害的B細胞，也會消除健康的B細胞，這意味著她的身體可能無法有效地防御某些感染。因此，在她自身的B細胞恢復之前，每4周需要回醫院接受一次靜脈注射免疫球蛋白，以增強免疫力。

鄭彪告訴澎湃科技，自體CAR-T細胞在體內的持續性比異體CAR-T細胞更長。不過對于不同的疾病，對CAR-T持續性的考量應有所不同。“對腫瘤來說，CAR-T持續性更長是一件好事，可以持續殺死腫瘤，如果持續性不夠長，腫瘤有可能復發。但是對自身免疫性疾病來說，CAR-T持續性太長會導致患者免疫缺陷時間比較長，需要增強免疫治療包括補充免疫球蛋白，防止感染。通用型CAR-T的持續時間大約為三個月，最多半年，可以解決免疫缺陷時間長的問題。”